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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

 

INMUNIDAD Y DIAGNOSTICO

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad de evolución lenta y se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, la orientación, el juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de 8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil. La etiopatogenia de la enfermedad es múltiple y existen pocos casos hereditarios (EA genética o familiar) por transmisión autosómica dominante de alteraciones cromosómicas.

 

En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal y la presencia de dos alteraciones típicas: la degene- ración u ovillo neurofibrilar, y la placa neurítica o placa senil. El ovillo neurofibrilar es una lesión in- tracelular que afecta principalmente a las neuronas piramidales. Su principal constituyente es la pro- teína tau asociada a microtúbulos que se fosforila anormalmente, lo que altera su solubilidad y unión con los microtúbulos. Las placas neuríticas son estructuras esféricas que se ubican entre las células. Su componente principal es el beta-amiloide (Aβ) generado a partir del procesamiento proteo- lítico de una proteína de mayor tamaño, la βAPP (proteína precursora de Aβ).

 

La certeza del diagnóstico de la EA es de aproximadamente del 85%, y sólo se confirma por el examen post mortem. El diagnóstico requiere una com- binación de pruebas psicológicas, de imagen y la exclusión de otros trastornos neurológicos. Se es- tima que para el tiempo en que el paciente típico es diagnosticado, la enfermedad ha progresado ya varios años. El proceso patológico puede generar un fenotipo molecular específico detectable. Diversos estudios han mostrado alteraciones estructurales o funcionales en tejidos periféricos, pero hasta ahora no existen marcadores diagnósticos ex- tracerebrales validados.

 

Aspectos generales de la EA

La EA ha emergido como la forma más prevalen- te de falla mental en humanos debido al drástrico aumento en la esperanza de vida. Es la causa más común de demencia, descrita inicialmente por el neurólogo alemán Alois Alzheimer. El desarrollo de placas y ovillos en la estructura del cerebro lleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes con EA también tienen deficiencia de algunos neuro- transmisores en el cerebro. Es una enfermedad progresiva, por lo que cuantas más partes del cerebro se dañan, los síntomas se vuelven más graves.

 

 

La dopamina normalmente se sintetiza en el estriado, en las terminaciones nerviosas de las neuronas dopaminérgicas cuyos cuerpos celulares se encuentran en la sustancia negra; en estas terminaciones nerviosas se toma el neurotransmisor dentro de las vesículas y se libera en el espacio sináptico cuando las células disparan.

 

Neuroanatómicamente, la denervación del estriado afecta la salida del estriado a la corteza a través de los sistemas estriado-pálido-tálamo-cortical (corteza motora) y el sistema negro (parte reticular) tálamo-cortical (corteza premotora y prefrontal). Se ha propuesto el concepto de circuitos motor y complejo con respecto a la relación entre ganglios basales y lóbulos frontales.

 

Los síntomas dementes se deben a que las neuronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesan por una degeneración usualmente grave. Las canti- dades y actividades de las enzimas sintéticas y degradativas, colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa. disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicos en el núcleo septal y el sistema colinérgico basal an- terior [3]. Sin embargo, se han identificado déficits variables de otros sistemas neurotransmisores.

 

En un sentido general, tanto los ovillos como las placas neuríticas podrían ser precedidos por uno o varios pasos bioquímicos que podrían no resultar aparentes por la identificación de las proteínas que componen estas lesiones. Sin embargo, se ha vali- dado el papel crítico de las subunidades de proteína en los mecanismos fundamentales de la EA, así como de otras demencias degenerativas.

 

Hasta ahora no se ha identificado un solo factor como la causa de la EA. Es probable que una com- binación de factores, incluyendo la edad, la heren- cia genética, la dieta y el estado de salud en general sean responsables.

 

Desarrollo de la enfermedad

En las etapas tempranas se pueden experimentar lapsos de memoria y problemas para encontrar las palabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegaR a confundir u olvidar los nombres de personas, lugares, citas y eventos recientes. Se experimentan cambios de humor y pérdida de confianza o proble- mas de comunicación. Eventualmente, se necesitará ayuda para efectuar todas las actividades diarias conforme la enfermedad progresa.

Se han identificado cuatro genes que influencian el desarrollo de la enfermedad: el gen de la proteína precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21) y dos genes de presenilina (PS) (PS1 y PS2, en los cromoso- mas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la forma familiar. Las personas con cualquiera de estos genes tienden a desarrollar la enfermedad entre los 30 y 40 años y vienen de familias en las que varios miembros también tienen EA de aparición temprana. Su- man menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo, los portadores de la variante genética ApoE4 tienen mayores posibilidades de desarrollar la enfermedad.

 

Placas Neuriticas.

 

Son focos microscópicos de depósitos amiloides ex- tracelulares y daño axonal y neurítico asociado. Se encuentran en grandes cantidades en las cortezas límbica y de asociación [6]. Contienen el Aβ princi- palmente en forma filamentosa. Las neuritas distró- ficas se encuentran tanto dentro como alrededor de este depósito amiloide, y están marcadas por anor- malidades ultraestructurales que incluyen lisosomas alargados, mitocondrias numerosas y filamentos he- licoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian a microglía que se encuentra adyacente y en el interior del núcleo amiloide central, mientras que frecuente- mente se encuentra rodeada por astrocitos, con algu- nos de sus procesos extendiéndose centrípetamente hacia el núcleo amiloide. El tiempo que lleva el desa- rrollo de una placa neurítica es desconocido, proba- blemente evolucionan gradualmente en un período de tiempo sustancial. Las neuritas circundantes que contribuyen a cada placa pueden emanar de neuro- nas locales de diversas clases de neurotransmisores. Gran parte del Aβ fibrilar encontrado en las placas neuríticas es de la especie que termina en el amino- ácido 42 (Aβ42), la forma ligeramente más grande y más hidrofóbica propensa de agregación [7]. Sin embargo, las especies de Aβ que terminan en el amino ácido 40 (Aβ), el que se halla normalmente en mayor abundancia producido por las células, usualmente se colocalizan con el Aβ en la placa.

 

Ovillos neurofibrilares.

 

Muchas neuronas en las regiones del cerebro afectadas en la EA (corteza entorrinal, hipocampo, giro parahipocampal, amígdala, cortezas de asociación frontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos núcleos subcorticales que proyectan a estas regiones) contienen paquetes grandes no asociados a membrana de fibras anormales que ocupan gran parte del citoplasma perinuclear. La mayoría de estas fibras consiste en pares de filamentos unidos en hélices. Los ovillos neurofibrilares están formados por la proteína tau, que muestra fosforilación incrementada en los PHF.

 

Diagnostico y Tratamiento

Hasta la fecha, para el diagnóstico de la EA se ne- cesitan descartar condiciones como infecciones, deficiencia vitamínica, problemas tiroideos, tumo- res cerebrales, efectos secundarios de fármacos y depresión. Además de evaluar la memoria y habi- lidades cognitivas, puede realizarse una tomografía computarizada o una resonancia magnética.

 

Aunque no existe cura para la enfermedad, se encuentran disponibles algunos tratamientos que pueden aminorar los síntomas o disminuir su progreso.

 

Frecuentemente se dividen los síntomas de la EA en cognitivos, de comportamiento y psiquiátricos. Los cognitivos afectan a la memoria, el lenguaje, el juicio, la planeación, la habilidad para prestar aten- ción y otros procesos del pensamiento, mientras que los síntomas de comportamiento y psiquiátricos afectan a la forma en que nos sentimos y actuamos. Hay dos tipos de medicamentos aprobados para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la EA: los inhibidores de la colinesterasa y la memantina. Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la comunicación entre células nerviosas, manteniendo niveles altos de acetilcolina. Los fármacos más utilizados son: donepecilo, aprobado para todas las etapas de la enfermedad, y rivastigmina y galantamina, utilizados para tratar las etapas media a moderada de EA. Los efectos secundarios pueden incluir diarrea, náusea, insomnio, fatiga y pérdida de apetito. La memantina regula la actividad del glutamato y previene la entrada excesiva de iones calcio en las células del cerebro. Este fármaco fue aprobado para el tratamiento de la EA de moderada a grave y es el único de este tipo. Sus efectos secundarios pueden incluir alucinaciones, confusión, mareos, dolores de cabeza y cansancio.

 

En diferentes etapas de la EA, los pacientes pue- den experimentar problemas físicos o verbales, an- gustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existen dos formas de controlar los síntomas psiquiátricos: utilizando medicamentos para controlar específica- mente los cambios en el comportamiento o estra- tegias sin fármacos; estas últimas siempre deben intentarse primero e incluyen cambiar el ambiente de la persona para proporcionarle comodidad, se- guridad y tranquilidad. Las condiciones tratables pueden incluir efectos secundarios de los fármacos o interacciones entre éstos, incomodidad física por síntomas de enfermedades comunes que pasan desapercibidas y llevan a la intranquilidad y angustia, que se expresan a través del comportamiento, y problemas no corregidos de oído y visión, que pueden contribuir a la confusión y frustración. Los medicamentos deben tener como objetivo síntomas específicos para que sus efectos puedan ser monitorizados. Los fárma- cos más utilizados para tratar este tipo de síntomas son: antidepresivos para el humor e irritabilidad (citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, trazodona), ansiolíticos para la ansiedad, intranquilidad, problemas verbales y resistencia (loracepam y oxacepam), y antipsicóticos para alucinaciones, delirio, agresión, agitación, hostilidad y no cooperación (aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanza- pina, quetiapina, risperidona, ciprasidona).

 

Principales proteínas que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la EA

 

Proteína tau

 

Tau pertenece a la familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), que son factores clave en la regulación de la dinámica de los microtúbulos en las células. En el sistema nervioso central (SNC), tau es la MAP principal en las neuronas, promueve el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos requerido para la morfogénesis y el transporte axonal [10]. Tau se ha detectado, además de en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y células gliales, en la vecindad de la membrana plas- mática de líneas celulares neuronales y el nucléolo de fibroblastos, y en células no neuronales en tejidos periféricos, como corazón, hígado, pulmón, músculo, páncreas y testículos. Se encuentra también presente en fibroblastos y linfocitos. Tau interactúa con la tubulina para estabilizar a los microtúbulos y promover el ensamble de tu- bulina en los microtúbulos. Tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: sus isoformas y la fosforilación [14]. Esta proteína está sujeta a diferentes modificaciones postraducciona- les. In vivo se fosforila en diversos sitios a lo largo de la molécula y se sabe que la fosforilación regula negativamente su habilidad para unirse a los mi- crotúbulos; es decir, cuando se fosforila altamente se reduce su afinidad por los microtúbulos, lo que permite la inestabilidad dinámica requerida para los rápidos movimientos mitóticos en células en ci- clo. La fosforilación de tau la regula un grupo de cinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN). Una gran variedad de cinasas ha demostrado ser capaz de fosforilar tau in vitro en diversos sitios [11]. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñar un papel mayor en la hiperfosforilación de tau que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF y filamentos rectos. Esta anormal hiperfosforilación de tau es clave en la EA y en las taupatías, que resultan en atrofia celular y demencia. En el tejido cerebral existen seis isoformas de tau, de 352 a 441 aminoácidos, y se distinguen por el número de dominios de unión. Tres isoformas tienen tres dominios de unión y los otros tres tienen cuatro. Los dominios de unión se encuentran en el extremo carboxilo terminal y están cargados positivamente, lo que les permite unirse a los microtúbulos, cargados negativamente. Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores en la es- tabilización de los microtúbulos que las que poseen tres dominios de unión. Estas isoformas resultan del splicing alternativo de los exones 2, 3 y 10 del gen tau, que se localiza en el cromosoma 17q21 y contiene 16 exones. La principal proteína tau del cerebro humano está codificada por 11 exones.

 

Proteína precursora de amiloide (APP)

La APP es uno de los tres miembros de una peque- ña familia de genes que codifican proteínas mem- branales tipo I con un gran dominio extracelular y una pequeña región citoplasmática y presentan procesamiento similar. Solamente la APP contiene la secuencia que codifica para el dominio Aβ. El gen APP humano se localiza en el cromosoma 21. Se han identificado más de 25 mutaciones causa de EA familiar, que sustituyen aminoácidos dentro o cerca del dominio Aβ.

 

Aβ se deriva de APP por cortes proteolíticos se- cuenciales. La APP comprende un grupo hetero- géneo de polipéptidos que se debe tanto a splicing alternativo (que produce tres isoformas principales de 695, 751 y 770 residuos) como a una variedad de modificaciones postraduccionales.

 

Las isoformas de la APP que contienen 751 o 770 aminoácidos se expresan ampliamente en células no neuronales; sin embargo, las neuronas expresan ni- veles más elevados de la isoforma de 695 residuos, que se encuentra en muy baja abundancia en las cé- lulas no neuronales [18]. En las neuronas, la APP se encuentra en vesículas en las terminales axonales, aunque no específicamente en las vesículas sinápti- cas. Puede transportarse anterógrada (hacia el axón) o retrógradamente (de vuelta hacia el cuerpo celu- lar), y algunas moléculas son completamente trans- locadas a la superficie somatodendrítica [19]. Otras células cerebrales también expresan APP y liberan cantidades variables de Aβ, incluyendo astrocitos, microglía y células endoteliales y de músculo liso. El Aβ puede cruzar la barrera hematoencefálica y así contribuir a su acumulación cerebral [3]. La produc- ción de Aβ es un fenómeno normal del metabolis- mo, y el péptido puede detectarse en el líquido cefa- lorraquídeo (LCR) y el plasma de sujetos saludables, pero no en su cerebros, lo que indica un fallo en los mecanismos para su eliminación en la EA.

 

La APP es un polipéptido transmembranal sim- ple cotraduccionalmente traslocado al retículo en- doplasmático (RE) vía su péptido señal [3]. En las cé- lulas no neuronales, la APP se internaliza a minutos de su llegada a la superficie celular. Después de en- docitosis, se entrega a los endosomas y una fracción de moléculas endocitadas se recicla a la superficie celular. Cantidades considerables de APP internalizada también se degradan en el lisosoma [17]. Su vida media es relativamente corta (45-60 min). En las neuronas, la APP presente en las terminales axo- nales puede transportarse retrógradamente hacia el cuerpo celular y ser traslocada a la superficie de éste, o puede reciclarse a la superficie del axolema.

 

Durante y después de su tráfico por la vía secre- toria, la APP puede sufrir una cantidad de cortes proteolíticos para liberar derivados secretados en el lumen de vesículas y el espacio extracelular [3]. El primero de ellos se realiza por una actividad de- signada α-secretasa, que resulta en la liberación de un fragmento de ectodominio grande y soluble (α-APP) [21] en el lumen o espacio extracelular y la retención de un fragmento de 83 residuos C-termi- nal (CTF) en la membrana.

 

Alternativamente, algunas moléculas de APP que no han sido sujetas a corte por α-secretasa pueden ser procesadas por una actividad designada β-secre- tasa, generando un ectodominio β-APP y retenien- do un residuo 99 CTF (C99) en la membrana que comienza en el residuo 1 de la región Aβ [3]. La β-secretasa principal en las neuronas es una aspartil proteasa transmembranal llamada BACE1. BACE1 se localiza predominantemente en la red trans-Gol- gi (TGN) y endosomas [22]. El corte por BACE1 genera el N-terminal de Aβ. El alto nivel de expre- sión neuronal de BACE1 preferentemente encami- na la APP hacia la vía de procesamiento amiloido- génico en el cerebro.

 

El Aβ se libera constitutivamente de las células que expresan APP bajo condiciones completamen- te normales. El corte por β-secretasa está seguido por un corte constitutivo en el C-terminal de la re- gión Aβ, realizado por la actividad γ-secretasa. Al mismo tiempo, se produce un fragmento peptídico designado p3 por acciones secuenciales de las α y γ-secretasas.

 

Una porción sustancial de α-APP se genera por la α-secretasa que actúa en la APP insertada en la membrana plasmática. También se puede generar durante el tráfico secretorio intracelular de APP [21]. El corte de la β-secretasa puede ocurrir hacia finales del tráfico secretorio. Al parecer, Aβ40 y Aβ se generan en gran medida durante la internaliza- ción y el procesamiento endosomal de APP. La ma- yor parte del Aβ generado dentro de las células se destina a secreción. Tanto Aβ40 como Aβ42 pueden detectarse en fluidos extracelulares. La mayoría del C83 y C99 (los sustratos inmediatos de γ-secretasa) se generan a partir de moléculas de APP que han sufrido glicosilaciones completas N– y O– [3]. Desde el descubrimiento de la APP se le han atribuido una variedad de papeles fisiológicos, algunos únicos a ciertas isoformas, pero su función real aún no se encuentra clara. La APP tiene funciones auto- crinas y paracrinas en la regulación del crecimiento. La función mejor establecida es su papel trófico. Ha mostrado estimular el crecimiento de las neuritas, fenotipo compatible con el incremento de su expre- sión durante la maduración neuronal. Su dominio aminoterminal de unión a heparina también estimula el crecimiento de las neuritas y promueve la sinaptogénesis. Está claro que el α-APP generado por el corte de la α-secretasa es importante para el desarrollo y plasticidad sinápticas. La APP se dirige a las membranas presinápticas de neuritas en crecimiento y la estimulación de las neuronas libera el α-APP. Se han mostrado papeles prominentes para éste en la regulación del crecimiento de las neuritas y la supervivencia celular en neuronas hipocampales en desarrollo y en la plasticidad sináptica en circuitos hipocampales maduros.

 

β-secretasa (BACE1)

 

La β-secretasa se conoce con el nombre de BACE1, ya que es la enzima I de corte de la APP en el sitio β y es una aspartil proteasa. Aunque la mayoría de los tejidos del cuerpo exhiben actividad β-secretasa, los niveles de actividad más altos se observan en el te- jido neuronal y líneas celulares neuronales. El nivel de actividad parece ser más bajo en astrocitos. Muy probablemente, la enzima es membranal o está aso- ciada a una proteína de membrana. Se detecta ma- yor actividad a pH ácido, aproximado de 4,5, dentro de los compartimentos subcelulares de la vía secre- tora, incluyendo TGN y endosomas [26]. El gen de BACE1 abarca aproximadamente 30 kb en el cromosoma humano 11q23.2 e incluye nueve exones. El promotor carece de las típicas cajas CAAT y TATA, y contiene diversos sitios de unión a factores de transcripción y receptores de estróge- no y glucocorticoides [26], entre otros. Probable- mente estos sitios influencian la actividad trans- cripcional del promotor, y varios de ellos se activan en respuesta al estrés celular.

 

BACE1 tiene una secuencia de 501 aminoáci- dos y dos sitios activos de proteasa de aspártico. La mutación en cualquier ácido aspártico inactiva la enzima. Se sintetiza inicialmente en el RE como un precursor (proBACE1) de vida corta madurado en el aparato de Golgi. ProBACE1 puede cortar APP a inicios de su vía biosintética, generando un pool intracelular de Aβ en el RE, el cual se piensa que es particularmente neurotóxico [27]. La enzima madura comienza en el residuo Glu46. Tiene un domi- nio transmembrana simple y una cola citoplasmática palmitolizada (que puede influenciar el tráfico y localización), así como seis residuos de cisteína en el lumen que forman tres puentes disulfuro in- tramoleculares y diversos sitios de N-glicosilación (importantes para la actividad enzimática) [26]..

 

La BACE1 madura se localiza dentro de rafts de lípidos ricos en colesterol. Varios tipos de lípidos estimulan la actividad de BACE1 y su localización en el raft puede aumentarse por palmitolización, lo que incrementa la producción de Aβ [28]..

l corte de la APP por la BACE1 que lleva a la transcripción genética mediada por un dominio intracelular de APP (AICD) puede ser importante para la función cognitiva. Se ha propuesto también un papel de la BACE1 en el mantenimiento de la función sináptica [26]..

 

γ-secretasa

La γ-secretasa está formada por cuatro subunidades esenciales: la PS1 o PS2, la nicastrina, APH-1 y PEN-2, necesarias para formar un complejo γ-secretasa acti- vo. La PS es la proteína del núcleo catalítico del com- plejo, la nicastrina podría tener un papel en la estabi- lización o crear un sitio de acoplamiento al sustrato en el complejo; se sugiere que APH-1 estabiliza el complejo y que PEN-2 asiste en la endoproteólisis de PS durante la maduración del complejo. El ensam- blaje del complejo γ-secretasa se efectúa en los pri- meros compartimentos de la vía secretora.

 

Se indica la presencia de γ-secretasa y actividad enzimática en múltiples compartimientos, incluyendo el RE, aparato de Golgi, TGN, endosomas y membrana plasmática. Ésta corta en múltiples sitios dentro del dominio transmembranal de la APP, generando péptidos Aβ que varían en longitud, de los los cuales Aβ40 y Aβ42 son predominantes y el último es el más tóxico para las neuronas.

 

La nicastrina es probablemente una glicoproteína transmembranal de tipo I que se expresa en niveles moderados en el cerebro y neuronas en cultivo. Se localiza en el RE, aparato de Golgi y una población discreta de vesículas. Pasa por un proceso de maduración convencional dependiente del tráfico. La PS1 interactúa preferentemente con la nicastrina madura, lo que sugiere que el tráfico y colocalización correctos de los componentes del complejo PS son esenciales para su actividad. La sobreexpresión de nicastrina puede resultar en la acumulación de grandes cantidades de la proteína inmadura, que aparentemente es incapaz de unirse a los complejos activos capaces de procesar la APP.

 

Solamente las mutaciones en PS1 o PS2 son causa común de FAD [17]. Este tipo de mutaciones influyen la actividad de γ-secretasa por mecanismos elusivos que variablemente influencian la especificidad al sitio de corte, favoreciendo, en general, que se realice en la posición 42 [30]. Aβ se genera principalmente en TGN y los endosomas conforme la APP pasa por las vías secretoria y de reciclaje [17]. Las holoproteínas de PS sufren endoproteólisis constitutiva en muchos tipos celulares y en el cerebro en las vesículas del RE y se estabilizan los fragmentos en el aparato de Golgi [32], lo que se sugiere que es la principal forma biológicamente funcional de las PS. Hay evidencias que soportan la idea de un papel de PS y APP en la muerte celular programada. La sobreexpresión de PS incrementa la apoptosis. Las mutaciones asociadas a FAD en PS y APP incrementan la actividad proapoptótica de estas moléculas. La apoptosis inducida por la APP requiere PS [33]. Todo esto sugiere un modelo alternativo para la patogénesis de la EA; de acuerdo con esta hipótesis, la neurodegeneración se facilita por el aumento en la susceptibilidad de las neuronas a estímulos apoptóticos. Las teorías amiloide y apoptótica no son mutuamente exclusivas. Una posibilidad es que el procesamiento de la APP puede generar péptidos que regulan la muerte celular programada. Las condiciones que incrementan la generación de la forma amiloidogénica de Aβ también promueven la muerte celular. Circunstancias que inhiben la apoptosis reprimen la actividad γ-secretasa [34]. El dominio intracelular C-terminal de la APP, liberado después del corte de la APP por γ-secretasa, actúa como un regulador positivo de apoptosis. La producción de este dominio intracelular puede causar el proceso neurodegenerativo observado en los pacientes con EA.

 

Péptido amiloide (Aβ)

En estudios neuropsicológicos casi no se han descrito problemas de lenguaje en pacientes con EP. Aparentemente se encuentran intactos en aspectos lógico-gramaticales y lógico-verbales complejos, pero tienen dificultades para realizar análisis detallados o estrategias adecuadas para solucionar y verificar problemas. La enfermedad involucra básicamente el componente motor, tanto en sus aspectos articulatorios, la velocidad y el aspecto entonacional, como el volumen del lenguaje. No se observan alteraciones en los diferentes niveles integrativos del lenguaje, por lo que las alteraciones motoras, entre ellas la reducción y la lentificación, están vinculadas al sistema de ejecución a nivel subcortical.

 

Trastornos afectivos y depresión

 

Se han observado cambios diversos en la personalidad del paciente con EP ya que, conforme va progresando la enfermedad, sufren una pérdida de interés por la familia, por sus amigos, disminuyen su convivencia y evitan establecer nuevas relaciones interpersonales. Algunos autores refieren una disminución evidente y dramática en la actividad social y se ha postulado que los pacientes sufren un envejecimiento social prematuro.

 

Existen estudios que se han realizado con el fin de conocer el perfil de personalidad en pacientes con EP. Hoehn, Crowley y Rutledge aplicaron el inventario multifásico de la personalidad (MMPI) y encontraron una elevación en las escalas de depresión, hipocondriasis y esquizofrenia, que se caracterizó con una tendencia a ser sujetos tensos, preocupados, con normas sociales rígidas y con tendencia a disminuir sus expresiones emocionales. La apatía, la inercia y una gran variedad de conductas y cambios de la personalidad se han descrito como síntomas dentro de los trastornos subcorticales. En estos cambios conductuales, la depresión se ha considerado como una alteración no cognitiva en los trastornos subcorticales.

 

Se ha descrito frecuentemente la asociación entre EP y depresión; no obstante, su prevalencia exacta, su naturaleza y etiología es desconocida, así como su relación con el tiempo de evolución de la enfermedad, con el inicio de ésta y con otras alteraciones cognitivas con las que se acompaña.

 

Las estimaciones de depresión en la EP varía del 12 al 90%. En una revisión de 14 estudios, Gotham, Brown y Marsden comunicaron una media estimada del 46%. Las razones de este amplio margen incluye diferencias demográficas de los pacientes (p. ej., pacientes hospitalizados y externos), y la presencia de numerosos cambios físicos comunes en la EP que aparecen como pruebas somáticas complementarias de las escalas de depresión, como por ejemplo: problemas en la postura, enlentecimiento motor y reducción de la expresión facial. Por ello, estos autores sugieren que el diagnóstico psiquiátrico de la depresión en muchos estudios se basa no solamente en cambios en el estado de ánimo, sino también en características físicas y conductuales tales como variaciones en la postura, en la actividad motora, en la expresión facial, en el tono de la voz, alteraciones en el patrón de sueño, en el apetito y en la libido, pero muchas de esas características son comunes en la EP debido a los trastornos motores, sin que haya datos que sugieran la presencia de depresión.

 

Existen hipótesis que postulan una relación entre el deterioro cognitivo y la depresión. Starkstein et al estudiaron a 105 pacientes con EP, a quienes realizaron reconocimientos neurológicos, psiquiátricos y neuropsicológicos, y encontraron que la intensidad de la depresión es uno de los factores más asociados con el grado de deterioro cognitivo. Los pacientes con depresión mayor tuvieron una mala ejecución en la pruebas neuropsicológicas comparados con los pacientes no deprimidos.

 

Taylor, Saint-Cyr y Lang, para explicar lo anterior, compararon a 30 pacientes con EP (divididos en dos grupos, 15 pacientes con depresión y 15 sin depresión), a 15 pacientes psi- quiátricos con depresión endógena y a 15 sujetos controles. A todos ellos se les aplicó la escala de memoria de Wechsler y algunas pruebas de la WAIS-R. Los resultados indicaron que los pacientes con EP ejecutaron mejor las pruebas, tanto de memoria como en la WAIS-R, que los sujetos controles, y ambos grupos obtuvieron puntuaciones mejores que los pacientes con depresión endógena. Estos autores concluyen que la labilidad emocional que presentan los pacientes con EP forma parte de un proceso fisiopatológico el cual involucra áreas corticales prefrontales.

 

Otros autores se han formulado la siguiente pregunta: ¿La depresión en la EP es una depresión reactiva o una depresión endógena?, al considerar que la propia enfermedad puede ser la causa de la depresión, ya que es una dolencia crónica, progresiva e incapacitante.

 

Se ha encontrado una alta incidencia de depresión en pacientes con enfermedades crónicas. Para averiguar si la depresión en la EP es producto de un estado crónico, Gotham, Brown y Marsen estudiaron a tres grupos de pacientes: 189 pacientes con EP, 121 pacientes con diagnóstico de artritis y 100 sujetos con- troles. A todos los sujetos les aplicaron cuatro pruebas, el inven- tario de depresión de Beck, la escala de Hopelessness Beck, el índice de ansiedad de Spielberger y un cuestionario de actividades de la vida cotidiana. Encontraron que los pacientes con EP estaban más deprimidos que los controles; y el nivel de depresión no era tan alto al compararlo con pacientes con enfermedades crónicas.

 

Starkstein et al llevaron a cabo un estudio con 105 pacientes con EP, 21% fueron diagnosticados con depresión mayor, 20% con un diagnóstico de depresión menor y el resto no manifestaron depresión. Los resultados obtenidos indican que factores como los antecedentes familiares de trastorno psiquiátrico, funcionali- dad social, gravedad del temblor, rigidez y acinesia no mostraron asociación significativa con la depresión; no obstante, los pacien- tes deprimidos tuvieron una correlación significativa entre deterioro en actividades cotidianas y funciones cognitivas, en comparación con los pacientes no deprimidos.

 

Bieliavskas et al estudiaron 33 pacientes con EP a los que evaluaron neurológica y neuropsicológicamente. En el 70% de los pacientes, la depresión no estuvo relacionada con la presencia de demencia ni con la duración de la enfermedad ni con la edad o con índices relacionados con daño frontal. Estos datos apoyan la hipótesis según la cual la depresión es reactiva a la enfermedad. Sin embargo, otros estudios no han encontrado asociación entre la gravedad de los síntomas, ni con la respuesta al medicamento con la depresión.

 

La EP se ha asociado con alteraciones neuroquímicas a nivel de neurotransmisores como la serotonina, la cual ha sido involucrada en modelos de depresión. Se ha postulado que la depre- sión refleja cambios bioquímicos y neuroanatómicos que son intrínsecos a la EP y se ha propuesto que existe un subgrupo de pacientes con EP que presentan un decremento en los niveles de serotonina así como de dopamina; esta deficiencia de serotonina es la que conlleva a los estados depresivos. Esta hipótesis se ha visto reforzada por el descubrimiento de bajas concentraciones de ácido 5-hidroxindoleacético en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EP diagnosticados como depresivos [76]. Como sugieren Gotham, Brown y Marsden, la depresión en la EP puede deberse a diversas etiologías, como son: alteraciones en los niveles cerebrales de aminas (algunos autores consideran a la depresión como una parte integral de un trastorno en los ganglios basales), como una reacción a una enfermedad incapacitante, a ambos o a otros factores no relacionados con la enfermedad.

 

Todos los datos hacen pensar que la EP es una enfermedad progresiva y degenerativa que involucra un cuadro característico, y sugieren que la EP no es una enfermedad única sino que es todo un complejo en el que pueden estar interviniendo diversos sistemas neurofisiológicos, bioquímicos y patológicos que interactúan como un todo.

 

CONCLUSIONES

Los trastornos cognitivos forman parte de la sintomatología clínica de la EP. Estos trastornos pueden presentarse en diversos grados. En algunos pacientes se han descrito trastornos cognitivos específicos, mientras que en otros se ha notado la presencia de un deterioro más generalizado acompañado de un cuadro demencial. La demencia o el deterioro irreversible de las funciones intelectuales, entre ellas la memoria, cognición y percepción, se observa en aproximadamente en el 30% de los pacientes con EP. La depresión se ha asociado frecuentemente con la EP; sin embargo, los estudios acerca de su incidencia han sido controvertidos y varían entre un 20 y un 60%. A pesar de que los efectos de la enfermedad pueden contribuir a los patrones depresivos, se han utilizado otros factores neurofisiológicos para explicar la depresión. Se ha sugerido una degeneración de las vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales, así como un aumento de serotonina en pacientes con EP que presentan depresión.

 

Las bases fisiopatológicas de los trastornos cognitivos en la EP son controvertidas y todavía inexactas. Diversas líneas de evidencia sugieren que las deficiencias dopaminérgicas contri- buyen al deterioro intelectual, si bien, en algunos casos, se ha encontrado que la pérdida dopaminérgica se acompaña de deficiencias colinérgicas y, en otros, de neurotransmisores; esta combinación de anomalías neuroquímicas exagera los trastor- nos intelectuales.

 

La literatura concerniente a la neuropsicología de la EP su- giere que mientras ciertos cambios cognitivos son frecuente- mente observados en pacientes con EP, otros cambios cogniti- vos se aprecian únicamente en subgrupos particulares de pacientes con EP. La relación entre los factores causales de la enfermedad, así como la neuropatología, las variables individuales y la presencia de estos subtipos requieren una mayor investigación.

 

Los síntomas neuropsicológicos más comúnmente descritos en un gran número de pacientes son déficit en orientación espacial, dificultad en el cambio de un set mental, déficit en memoria, reducida fluidez verbal y dificultades en la iniciación. Se sugiere que las dificultades para cambiar el set mental, las dificultades en las respuestas demoradas y la reducida fluidez son parte de un síndrome simple que refleja la falta de conexiones a la corteza cerebral frontal. La sintomatología de tipo frontal se observa en una inhabilidad para ordenar y mantener programas cognitivos (actividades dirigidas hacia una meta) y por la presencia de signos. motores de tipo frontal como la inhabilidad para mantener y organizar secuencias de acciones. En la exploración de estímulos visuales se observa segmentación y pérdida de la perspectiva figura-fondo.

 

Además de estos síntomas comúnmente comunicados, se han observado otros déficit en subgrupos particulares de pacientes con EP. Existe evidencia de un subgrupo de pacientes con EP con demencia, y se sugiere que este tipo de pacientes tienen una DSTA. concomitante. Además, otras evidencias sugieren la existencia de un subgrupo de pacientes que presentan depresión, pero ésta no es sólo una respuesta a la enfermedad.

 

Los estudios revisados indican claramente la necesidad de llevar a cabo una evaluación neuropsicológica en los pacientes con EP para determinar los síntomas particulares.

 

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F. Ostrosky-Solis.

 

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